Przez dziesięciolecia podstawą farmakologicznego leczenia depresji były leki wpływające przede wszystkim na układy serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. U części pacjentów przynoszą one bardzo dobre rezultaty, jednak istnieje grupa osób, u których kolejne prawidłowo prowadzone terapie nie prowadzą do wystarczającej poprawy. Wtedy mówi się o depresji lekoopornej. W ostatnich latach coraz większe znaczenie zyskują ketamina oraz jej pochodna - esketamina, których mechanizm działania zasadniczo różni się od klasycznych leków przeciwdepresyjnych. Szczególne zainteresowanie wzbudza możliwość uzyskania poprawy znacznie szybciej niż podczas standardowego leczenia. Nie oznacza to jednak, że są to preparaty przeznaczone dla każdego chorego ani że powinny zastąpić tradycyjne antydepresanty jako leczenie pierwszego wyboru. Ich największa rola ujawnia się przede wszystkim wtedy, gdy wcześniejsze metody okazały się nieskuteczne.

Czym jest depresja lekooporna i kiedy rozważa się leczenie ketaminą lub esketaminą?

Depresję lekooporną najczęściej rozpoznaje się wtedy, gdy pacjent z dużym zaburzeniem depresyjnym nie uzyskał wystarczającej poprawy mimo zastosowania co najmniej dwóch odpowiednio dobranych terapii przeciwdepresyjnych w aktualnym epizodzie. Istotne jest przy tym, aby leki były przyjmowane w odpowiedniej dawce i przez wystarczająco długi czas. Brak poprawy po kilku dniach czy przedwczesne odstawienie preparatu z powodu niewielkich działań niepożądanych nie oznaczają jeszcze lekooporności. Lekarz powinien również upewnić się, czy diagnoza jest prawidłowa i czy na efekt terapii nie wpływają inne czynniki, takie jak zaburzenia lękowe, choroba afektywna dwubiegunowa, używanie substancji psychoaktywnych, problemy ze snem albo choroby somatyczne. Dopiero taka dokładniejsza ocena pozwala zdecydować, czy potrzebna jest zmiana strategii leczenia.

Esketamina w aerozolu donosowym została w Unii Europejskiej zarejestrowana do leczenia dorosłych z depresją lekooporną w połączeniu z lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jeżeli pacjent nie odpowiedział na co najmniej dwie wcześniejsze terapie przeciwdepresyjne w trwającym epizodzie o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Racemiczna ketamina to natomiast starszy lek wykorzystywany przede wszystkim w anestezjologii. W psychiatrii podawana jest między innymi dożylnie, lecz takie zastosowanie w leczeniu depresji jest w wielu krajach stosowaniem poza oficjalnymi wskazaniami rejestracyjnymi. Rozróżnienie jest istotne, ponieważ oba rozwiązania mają podobne podstawy biologiczne, ale różnią się sposobem podawania, dokumentacją kliniczną oraz zasadami prowadzenia terapii.

Dlaczego ketamina działa na depresję inaczej niż klasyczne antydepresanty?

Większość popularnych leków przeciwdepresyjnych wpływa bezpośrednio lub pośrednio na neuroprzekaźniki monoaminowe, przede wszystkim serotoninę i noradrenalinę. Ketamina i esketamina działają inną drogą - ich kluczowym celem jest układ glutaminianergiczny oraz receptory NMDA. Glutaminian jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu i uczestniczy między innymi w procesach uczenia się, pamięci i plastyczności połączeń między neuronami. Oddziaływanie na ten system uruchamia kaskadę procesów, które mogą sprzyjać zmianom w funkcjonowaniu sieci neuronalnych związanych z regulacją nastroju. To jeden z powodów, dla których ketamina stała się tak interesującym kierunkiem w psychiatrii - przełamuje dominujące przez dziesięciolecia podejście skupione niemal wyłącznie na serotoninie i innych monoaminach.

Nie należy jednak rozumieć tego w taki sposób, że depresję powoduje po prostu niedobór konkretnego neuroprzekaźnika, który nowy lek natychmiast uzupełnia. Mechanizmy depresji są znacznie bardziej złożone i obejmują między innymi działanie wielu sieci mózgowych, reakcję na stres oraz procesy związane z neuroplastycznością. Ketamina oddziałuje na te mechanizmy w sposób odmienny od standardowych leków i właśnie dlatego może pomóc części pacjentów, u których terapie serotonergiczne lub serotoninowo-noradrenergiczne nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Nie oznacza to jednocześnie, że jedna grupa leków jest z definicji „lepsza” od drugiej. Klasyczne antydepresanty nadal pozostają podstawową terapią dla ogromnej części pacjentów, natomiast leczenie ketaminą lub esketaminą jest kierowane przede wszystkim do odpowiednio wybranej grupy chorych.

Jak szybko ketamina i esketamina mogą zmniejszyć objawy depresji?

Jedną z najważniejszych różnic jest tempo działania. Standardowe antydepresanty potrzebują zazwyczaj czasu, zanim możliwe będzie wiarygodne ocenienie ich pełnego efektu terapeutycznego. W przypadku ketaminy poprawę objawów u części pacjentów obserwowano znacznie wcześniej - czasami w ciągu godzin lub pierwszych dni po podaniu. Esketamina również należy do leków o szybkim początku działania i może przynosić poprawę wcześniej niż typowa terapia doustna. Nie oznacza to jednak, że każdy pacjent reaguje po pierwszej dawce ani że pojedyncze podanie wystarcza do trwałego wyleczenia depresji. Leczenie ma zwykle charakter serii kolejnych podań, a następnie, u osób odnoszących korzyść, może być prowadzone w fazie podtrzymującej.

Ta szybkość ma szczególne znaczenie w ciężkiej depresji, gdy pacjent przez wiele miesięcy próbował kolejnych leków bez wystarczającego rezultatu lub gdy nasilenie objawów powoduje bardzo poważne upośledzenie codziennego funkcjonowania. Badania wskazują, że zarówno ketamina, jak i esketamina mogą skutecznie zmniejszać objawy depresji lekoopornej, choć nie można zagwarantować odpowiedzi konkretnej osoby. Nowsze analizy porównujące dożylną ketaminę z donosową esketaminą również nie wykazały jednoznacznie, że jedna z tych metod jest generalnie skuteczniejsza. W części badań poprawa po ketaminie dożylnej pojawiała się szybciej, ale dostępne dowody nadal nie pozwalają uznać jej za bezsprzecznie lepszą metodę dla wszystkich pacjentów.

Kiedy ketamina lub esketamina mogą być skuteczniejsze od kolejnego klasycznego antydepresantu?

Najbardziej oczywistą sytuacją jest depresja, w której pacjent prawidłowo stosował już kilka standardowych metod leczenia, a kolejne zmiany antydepresantów nie przynosiły remisji. Prawdopodobieństwo powodzenia następnej podobnej strategii może w takim przypadku maleć, dlatego psychiatra może zaproponować terapię działającą poprzez inny mechanizm biologiczny. Ketamina i esketamina nie są więc konkurencją dla pierwszego leku przepisywanego osobie z nowo rozpoznaną depresją. Mogą natomiast stać się ważną opcją na późniejszym etapie, gdy choroba okazuje się trudna do leczenia. Duża metaanaliza sieciowa obejmująca 72 randomizowane badania i ponad 12 tysięcy uczestników wskazała ketaminę oraz esketaminę wśród metod wykazujących korzystną skuteczność w depresji lekoopornej.

Warto jednak zachować ostrożność przy stwierdzeniu, że terapia ta jest po prostu „skuteczniejsza od antydepresantów”. Esketamina jest często stosowana właśnie razem z klasycznym lekiem przeciwdepresyjnym, a badania rejestracyjne porównywały określone strategie terapeutyczne, a nie wszystkie możliwe leki dostępne na rynku. Co więcej, indywidualna odpowiedź pozostaje trudna do przewidzenia. Nie istnieje prosty test pozwalający przed leczeniem stwierdzić, że dana osoba na pewno zareaguje na esketaminę, a nie zareaguje na kolejny standardowy lek, psychoterapię, terapię elektrowstrząsową czy inną metodę augmentacji. Dlatego decyzja powinna uwzględniać dotychczasowy przebieg choroby, wcześniejsze terapie, nasilenie objawów, choroby współistniejące, bezpieczeństwo oraz preferencje pacjenta.

Czy ketamina i esketamina mogą pomóc przy bardzo ciężkiej depresji i myślach samobójczych?

Szybkie działanie tej grupy leków sprawiło, że zainteresowanie badaczy objęło również osoby z bardzo nasilonymi objawami depresyjnymi. W określonych wskazaniach esketamina jest stosowana jako element intensywnego leczenia pacjentów wymagających szybkiej redukcji objawów. Trzeba jednak bardzo wyraźnie oddzielić zmniejszenie nasilenia depresji od udowodnionego zapobiegania samobójstwu. Amerykańska dokumentacja leku podkreśla, że nie wykazano skuteczności esketaminy w zapobieganiu samobójstwom ani jednoznacznym zmniejszaniu ryzyka zachowań samobójczych. Poprawa odczuwana po podaniu leku nie oznacza więc, że przestają obowiązywać pozostałe zasady postępowania z pacjentem znajdującym się w stanie zagrożenia.

Osoba z myślami samobójczymi, planami odebrania sobie życia lub gwałtownym pogorszeniem stanu psychicznego wymaga pilnej oceny lekarskiej niezależnie od tego, jaką metodę farmakologiczną rozważa się w dalszym leczeniu. W zależności od ryzyka konieczna może być hospitalizacja i zastosowanie kompleksowego postępowania. Ketamina lub esketamina mogą stanowić część takiego leczenia, lecz nie powinny być traktowane jako sposób pozwalający ominąć ocenę bezpieczeństwa pacjenta. To szczególnie ważne w przekazach medialnych, w których szybkie działanie ketaminy bywa przedstawiane jako niemal natychmiastowe rozwiązanie kryzysu. W praktyce ciężka depresja wymaga dalszego monitorowania, leczenia podtrzymującego oraz często połączenia farmakoterapii z psychoterapią i innymi formami wsparcia.

Jak wygląda leczenie esketaminą i dlaczego nie stosuje się jej samodzielnie w domu?

Esketamina donosowa nie jest typowym lekiem, który pacjent otrzymuje w aptece i następnie samodzielnie przyjmuje każdego dnia w domu. Lek podawany jest w placówce medycznej pod nadzorem personelu, a po aplikacji pacjent pozostaje pod obserwacją. Wynika to przede wszystkim z możliwości wystąpienia przejściowej sedacji, zawrotów głowy, zaburzeń percepcji i dysocjacji, czyli specyficznego poczucia oddzielenia od własnego ciała, emocji lub otoczenia. Może również dochodzić do wzrostu ciśnienia tętniczego. Z tego powodu ciśnienie kontroluje się przed podaniem oraz po przyjęciu leku, a pacjent może opuścić placówkę dopiero wtedy, gdy jego stan zostanie uznany za stabilny.

W leczeniu depresji lekoopornej terapia rozpoczyna się zwykle od intensywniejszej fazy indukcyjnej, po której, jeśli uzyskano korzyść, częstotliwość podań zostaje zmniejszona. Europejska dokumentacja produktu przewiduje ocenę efektów po pierwszych tygodniach oraz okresową weryfikację zasadności dalszego leczenia. Najczęstsze działania niepożądane mogą obejmować między innymi zawroty głowy, nudności, sedację i objawy dysocjacyjne. Nowsze analizy potwierdzają zarówno przeciwdepresyjne działanie esketaminy, jak i zwiększoną częstość części działań niepożądanych w porównaniu z grupami kontrolnymi. To właśnie dlatego kwalifikacja do terapii i jej prowadzenie wymagają nadzoru medycznego, a ketaminy czy esketaminy nie powinno się traktować jako preparatów do eksperymentowania na własną rękę.

Czy ketamina i esketamina są przyszłością leczenia depresji lekoopornej?

Pojawienie się szybko działających leków wpływających na układ glutaminianergiczny jest jednym z ważniejszych przełomów w farmakologicznym leczeniu depresji ostatnich dekad. Po raz pierwszy psychiatra może zaproponować części pacjentów z depresją lekooporną terapię o zupełnie innym mechanizmie niż kolejne warianty klasycznych leków monoaminergicznych. Badania potwierdzają, że zarówno ketamina, jak i esketamina mogą prowadzić do klinicznej poprawy u części osób, które wcześniej nie uzyskały wystarczającej odpowiedzi. Jednocześnie najnowsze analizy przypominają, że przeciętna przewaga esketaminy nad terapią kontrolną nie zawsze jest bardzo duża, wyniki poszczególnych pacjentów są zróżnicowane, a leczenie wiąże się ze specyficznymi działaniami niepożądanymi.

Dlatego bardziej prawdopodobna niż całkowite zastąpienie klasycznych antydepresantów jest dalsza personalizacja leczenia depresji. Jeden pacjent może dobrze odpowiedzieć na pierwszy SSRI, inny potrzebować połączenia farmakoterapii z psychoterapią, jeszcze inny augmentacji kolejnym lekiem, esketaminy, ketaminy lub terapii elektrowstrząsowej. Najważniejszą zmianą jest poszerzenie liczby dostępnych możliwości dla osób, u których dotychczasowe leczenie nie działało. Ketamina i esketamina nie są cudownym rozwiązaniem ani uniwersalną terapią depresji, ale mogą skrócić drogę do poprawy u odpowiednio zakwalifikowanej grupy pacjentów. W depresji lekoopornej, gdzie kolejne miesiące nieskutecznego leczenia mają ogromny wpływ na życie zawodowe, relacje i codzienne funkcjonowanie, sama możliwość wykorzystania nowego mechanizmu terapeutycznego ma bardzo duże znaczenie.