Leczenie schizofrenii bez typowego blokowania dopaminy? Nowa grupa leków może zmienić psychiatrię

Przez dziesięciolecia farmakologiczne leczenie schizofrenii opierało się przede wszystkim na jednym mechanizmie - ograniczaniu aktywności dopaminy poprzez oddziaływanie na receptory D2. Leki przeciwpsychotyczne pozwoliły wielu pacjentom skuteczniej kontrolować urojenia, omamy i dezorganizację myślenia, ale ich stosowanie może wiązać się z działaniami niepożądanymi, a odpowiedź na terapię pozostaje bardzo zróżnicowana. Dlatego ogromne zainteresowanie wzbudziło pojawienie się leków wykorzystujących zupełnie inny punkt uchwytu. Chodzi przede wszystkim o receptory muskarynowe układu cholinergicznego, zwłaszcza M1 i M4. Pierwszy preparat wykorzystujący ten mechanizm został już dopuszczony w Stanach Zjednoczonych do leczenia schizofrenii u dorosłych. Nie oznacza to końca ery leków dopaminowych, ale po wielu dekadach otwiera możliwość leczenia psychozy bez bezpośredniego blokowania receptorów D2. Dla psychiatrii jest to zmiana, której znaczenie może wykraczać daleko poza jeden nowy preparat.

Dlaczego większość dotychczasowych leków na schizofrenię działała poprzez układ dopaminowy?

Hipoteza dopaminowa schizofrenii przez dziesięciolecia miała ogromny wpływ na rozwój farmakoterapii. Zaobserwowano, że nadmierna aktywność dopaminergiczna w określonych obwodach mózgu jest związana przede wszystkim z objawami pozytywnymi schizofrenii, czyli między innymi omamami i urojeniami. Większość klasycznych leków przeciwpsychotycznych działa więc poprzez blokowanie receptorów dopaminowych D2. W kolejnych generacjach preparatów mechanizm ten uzupełniano oddziaływaniem na receptory serotoninowe i inne układy neuroprzekaźnikowe, jednak wpływ na D2 pozostawał centralnym elementem działania. Strategia ta okazała się skuteczna u wielu pacjentów, dlatego przez lata trudno było ją zastąpić. Jednocześnie coraz więcej badań pokazywało, że schizofrenia jest znacznie bardziej złożonym zaburzeniem i nie można jej sprowadzić wyłącznie do „nadmiaru dopaminy”. W jej biologii uczestniczą również między innymi układy glutaminianergiczny, GABA-ergiczny i cholinergiczny oraz złożone sieci neuronalne.

Bezpośrednie blokowanie dopaminy ma także swoje ograniczenia. Receptory D2 występują w różnych obszarach mózgu i uczestniczą nie tylko w procesach związanych z psychozą. Ich zahamowanie może prowadzić między innymi do objawów pozapiramidowych, takich jak sztywność, drżenie czy niepokój ruchowy, a w przypadku części leków również do wzrostu stężenia prolaktyny. Niektóre leki przeciwpsychotyczne mogą ponadto sprzyjać przyrostowi masy ciała oraz zaburzeniom metabolicznym, choć profil działań niepożądanych bardzo różni się pomiędzy preparatami. Problem stanowi także to, że redukcja omamów i urojeń nie zawsze oznacza równie wyraźną poprawę innych aspektów choroby. U części pacjentów utrzymują się objawy negatywne, takie jak wycofanie społeczne, osłabiona motywacja czy spłycenie ekspresji emocjonalnej. To właśnie te ograniczenia od lat napędzały poszukiwania zupełnie nowych mechanizmów leczenia.

Jak można leczyć schizofrenię bez bezpośredniego blokowania receptorów dopaminy D2?

Jednym z najbardziej obiecujących kierunków okazał się układ cholinergiczny, wykorzystujący jako neuroprzekaźnik acetylocholinę. Szczególne zainteresowanie badaczy wzbudziły receptory muskarynowe M1 i M4. Receptory M1 występują między innymi w korze mózgowej i hipokampie, czyli strukturach istotnych dla procesów poznawczych, pamięci i regulacji złożonych zachowań. M4 są natomiast obecne między innymi w obwodach, które mogą wpływać na funkcjonowanie układu dopaminowego. Pobudzanie tych receptorów daje więc możliwość modyfikowania aktywności sieci związanych ze schizofrenią bez bezpośredniego zajmowania receptorów D2. Jest to ważna różnica. Nowa strategia nie oznacza bowiem, że dopamina przestaje mieć znaczenie. Aktywacja M4 może pośrednio wpływać na jej uwalnianie, ale odbywa się to na wcześniejszym poziomie regulacji obwodów neuronalnych zamiast poprzez klasyczną blokadę postsynaptycznego receptora dopaminowego.

Takie podejście można porównać do zmiany miejsca, w którym ingerujemy w cały system. Tradycyjne leki przeciwpsychotyczne ograniczają skutki nadmiernej transmisji dopaminowej przede wszystkim poprzez receptor będący bezpośrednim odbiorcą sygnału. Leki muskarynowe próbują natomiast regulować pracę sieci, która wpływa na to, w jaki sposób sygnał dopaminowy jest wytwarzany i kontrolowany. Teoretycznie może to pozwolić zachować działanie przeciwpsychotyczne przy innym zestawie działań niepożądanych. Szczególnie interesujące jest równoczesne oddziaływanie na receptory M1 i M4, ponieważ daje możliwość wpływania na kilka elementów zaburzonych obwodów neuronalnych. Nie oznacza to jednak, że mechanizm został już całkowicie poznany. Schizofrenia jest zaburzeniem o bardzo złożonym podłożu, dlatego naukowcy nadal badają, które receptory odpowiadają za poszczególne efekty kliniczne i w jaki sposób najlepiej wykorzystać układ muskarynowy terapeutycznie.

Czym jest xanomelina z trospium i dlaczego jej zatwierdzenie uznano za przełom w leczeniu schizofrenii?

Najważniejszym dotychczas przykładem tej strategii jest połączenie xanomeliny i trospium. Xanomelina wykazuje preferencyjne działanie agonistyczne wobec muskarynowych receptorów M1 i M4 i może docierać do ośrodkowego układu nerwowego. Sama substancja nie jest zupełnie nowym odkryciem. Jej potencjał przeciwpsychotyczny obserwowano już wcześniej, ale rozwój utrudniały działania cholinergiczne występujące poza mózgiem, między innymi ze strony przewodu pokarmowego. Rozwiązaniem okazało się połączenie jej z trospium - antagonistą receptorów muskarynowych, który słabo przenika przez barierę krew-mózg. Jego zadaniem jest ograniczenie części obwodowych działań xanomeliny bez znoszenia jej pożądanego wpływu na receptory znajdujące się w mózgu. Tak powstała kombinacja znana podczas badań klinicznych jako KarXT, a następnie wprowadzona w USA pod nazwą handlową Cobenfy.

We wrześniu 2024 roku amerykańska FDA zatwierdziła xanomelinę z trospium do leczenia schizofrenii u osób dorosłych. Był to pierwszy zatwierdzony w tym wskazaniu lek przeciwpsychotyczny działający przede wszystkim poprzez receptory cholinergiczne, a nie poprzez bezpośrednie blokowanie receptorów dopaminowych. Decyzję poprzedziły randomizowane badania kliniczne, w których oceniano nasilenie objawów między innymi za pomocą skali PANSS. U osób otrzymujących aktywne leczenie obserwowano większą redukcję całkowitego nasilenia objawów schizofrenii niż w grupach placebo. Szczególne znaczenie tego wydarzenia nie polega więc wyłącznie na pojawieniu się kolejnej tabletki. Po raz pierwszy potwierdzono na poziomie badań rejestracyjnych i decyzji regulatora, że klinicznie istotne działanie przeciwpsychotyczne można osiągnąć za pomocą mechanizmu niewymagającego klasycznej blokady receptorów D2.

Czy nowe leki muskarynowe powodują mniej działań niepożądanych niż klasyczne leki przeciwpsychotyczne?

Inny mechanizm działania oznacza również inny profil działań niepożądanych. W badaniach xanomeliny z trospium nie obserwowano charakterystycznego dla części leków blokujących dopaminę wzorca obejmującego nasilone objawy pozapiramidowe czy wzrost prolaktyny. W krótkoterminowych badaniach nie pojawił się również typowy dla części dotychczas stosowanych leków wyraźny sygnał dużego przyrostu masy ciała. Może to mieć duże znaczenie, ponieważ działania metaboliczne i neurologiczne bywają jedną z przyczyn przerywania farmakoterapii. Regularność przyjmowania leków ma natomiast kluczowe znaczenie w zapobieganiu nawrotom psychozy. Jeżeli nowe terapie okażą się w dłuższej perspektywie łatwiejsze do tolerowania przez część pacjentów, mogą poszerzyć możliwości indywidualnego dobierania leczenia. Nie należy jednak wyciągać z tego wniosku, że są one pozbawione skutków ubocznych.

Działania niepożądane wynikające z wpływu na receptory muskarynowe są po prostu inne. W badaniach i informacjach dotyczących xanomeliny z trospium opisywano między innymi nudności, zaburzenia trawienia, zaparcia, wymioty, ból brzucha, nadciśnienie, zawroty głowy czy przyspieszenie czynności serca. Ze względu na działanie antycholinergiczne trospium znaczenie mają również określone przeciwwskazania oraz możliwość występowania problemów związanych na przykład z opróżnianiem pęcherza czy przewodu pokarmowego. Dlatego nowej klasy leków nie można przedstawiać jako „bezpiecznej wersji” dotychczasowej terapii, odpowiedniej dla każdego pacjenta. Jej największą zaletą jest raczej możliwość wyboru zupełnie innego mechanizmu i odmiennego profilu tolerancji. W psychiatrii, gdzie pacjenci bardzo różnie odpowiadają na poszczególne preparaty, zwiększenie liczby takich możliwości samo w sobie jest istotnym postępem.

Czy leki działające na receptory M1 i M4 mogą pomagać również na objawy negatywne schizofrenii?

Jednym z największych wyzwań w leczeniu schizofrenii pozostają objawy negatywne. Należą do nich między innymi osłabienie motywacji, ograniczenie spontanicznej aktywności, wycofanie z relacji społecznych, zmniejszona zdolność odczuwania przyjemności czy ograniczona ekspresja emocjonalna. Mogą one bardzo silnie wpływać na możliwość nauki, podjęcia pracy i samodzielnego funkcjonowania, a jednocześnie często reagują na leczenie słabiej niż urojenia czy omamy. Podobnym problemem są deficyty poznawcze dotyczące uwagi, pamięci roboczej czy funkcji wykonawczych. Z tego względu zainteresowanie receptorami muskarynowymi wykracza poza samą kontrolę psychozy. Szczególnie receptor M1 jest związany z obszarami mózgu uczestniczącymi w procesach poznawczych, dlatego pojawiła się hipoteza, że odpowiednia modulacja tego systemu mogłaby oddziaływać szerzej niż tradycyjna blokada dopaminy.

Dotychczasowe badania xanomeliny z trospium wykazały poprawę całkowitego wyniku PANSS, obejmującego różne grupy objawów, a analizy wskazywały również na zmianę w domenach pozytywnych i negatywnych. Trzeba jednak zachować ostrożność przed stwierdzeniem, że dysponujemy już lekiem rozwiązującym problem pierwotnych objawów negatywnych czy zaburzeń poznawczych. Poprawa wyniku odpowiedniej podskali może częściowo wynikać z ogólnego zmniejszenia nasilenia choroby, a udowodnienie specyficznego działania na poszczególne domeny wymaga odpowiednio zaprojektowanych badań. Jest to jeden z najważniejszych kierunków dalszych prac. Jeżeli przyszłe leki wykorzystujące M1, M4 lub ich kombinację pozwolą rzeczywiście skuteczniej wpływać na objawy słabo odpowiadające na obecne terapie, znaczenie tej klasy preparatów będzie zdecydowanie większe niż samo stworzenie alternatywy dla blokowania D2.

Czy kolejne leki niedopaminowe mogą w przyszłości zmienić sposób leczenia schizofrenii?

Sukces xanomeliny z trospium uruchomił duże zainteresowanie rozwojem kolejnych leków ukierunkowanych na receptory muskarynowe. Badane są substancje mające działać bardziej selektywnie, dzięki czemu teoretycznie można byłoby zachować korzystny wpływ na odpowiednie obwody mózgowe przy ograniczeniu działań niepożądanych wynikających z pobudzania receptorów w innych tkankach. Jednym z kierunków jest selektywne pobudzanie receptora M4. Direklidyna, wcześniej oznaczana jako NBI-1117568, wykazała w badaniu fazy II istotną poprawę wyniku PANSS dla jednej z ocenianych dawek, co doprowadziło do dalszego rozwoju klinicznego. Trwają również prace nad innymi sposobami modulacji receptorów muskarynowych. Pokazuje to, że zatwierdzenie pierwszego preparatu może być początkiem całej rodziny leków, podobnie jak w przeszłości jeden mechanizm prowadził do rozwoju kolejnych generacji terapii.

Historia nowych leków przypomina jednak, dlaczego ostrożność jest konieczna. Emraklidyna, selektywny dodatni modulator allosteryczny receptora M4, dawała obiecujące wyniki we wcześniejszej fazie badań, lecz dwa większe badania fazy II nie wykazały statystycznie istotnej przewagi nad placebo w głównym punkcie końcowym. Podobne niepowodzenia dotyczyły również niektórych innych niedopaminowych koncepcji rozwijanych w schizofrenii. Nie można więc zakładać, że każdy lek wykorzystujący nowy mechanizm będzie skuteczny. Właśnie dlatego rozwój psychiatrii odbywa się poprzez kolejne badania, powtarzanie wyników i eliminowanie strategii, które nie potwierdzają początkowych nadziei. Najważniejszą zmianą jest dziś samo wykazanie, że bezpośrednia blokada D2 nie jest jedyną drogą prowadzącą do skutecznego działania przeciwpsychotycznego.

Czy nowe leki zastąpią w przyszłości klasyczne leki przeciwpsychotyczne stosowane w schizofrenii?

Na obecnym etapie nic nie wskazuje na to, aby leki muskarynowe miały po prostu wyprzeć wszystkie dotychczasowe leki przeciwpsychotyczne. Preparaty oddziałujące na receptory dopaminowe mają ogromną bazę doświadczeń klinicznych, a u wielu pacjentów bardzo skutecznie kontrolują objawy. Dostępne są w różnych postaciach, w tym jako preparaty o przedłużonym działaniu, co ma duże znaczenie w zapobieganiu nawrotom. Klozapina pozostaje ponadto szczególnie ważnym leczeniem schizofrenii opornej na terapię. Nowy mechanizm powinien więc być postrzegany przede wszystkim jako rozszerzenie możliwości, a nie powód do automatycznego odstawiania sprawdzonych leków. Nie należy również samodzielnie zmieniać farmakoterapii na podstawie informacji o nowej klasie preparatów. Dobór leczenia schizofrenii powinien zawsze uwzględniać przebieg choroby, wcześniejszą odpowiedź, działania niepożądane, inne choroby i indywidualną sytuację pacjenta.

Prawdziwa zmiana może polegać na czymś innym - odejściu od sytuacji, w której niemal wszystkie dostępne opcje farmakologiczne korzystają z podobnego podstawowego mechanizmu. Psychiatra może w przyszłości dysponować lekami wpływającymi na różne elementy sieci neuronalnych i dobierać je do potrzeb konkretnego chorego. Zatwierdzenie terapii wykorzystującej receptory muskarynowe stanowi ważny dowód, że taki kierunek jest możliwy. Kolejne lata pokażą, jak skuteczne będą następne preparaty, czy uda się lepiej wpływać na objawy negatywne i poznawcze oraz którzy pacjenci odnoszą największą korzyść z poszczególnych mechanizmów. Po dziesięcioleciach dominacji bezpośredniej blokady dopaminy psychiatria otrzymała jednak pierwszy mocny argument, że skuteczne leczenie psychozy może prowadzić również zupełnie inną drogą.